表观遗传学通过各种表观基因组“标记”来调节基因表达,这些表观遗传标记,是一类能结合在 DNA 或组蛋白上的化合物,可被负责添加或去除标记的特异性酶识别。这些标记改变了染色质的空间构象:要么压缩染色质,从而阻止转录因子与 DNA 结合;要么打开染色质,允许转录因子结合。 可以理解为,表观遗传主要通过以下方式调控基因:
目前,表观遗传学在许多其他领域得到重视,例如炎症、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和免疫疾病。在营养领域,表观遗传学尤为重要,因为营养素和生物活性食品成分可以改变表观遗传现象并在转录水平上改变基因的表达。叶酸、维生素 B-12、蛋氨酸、胆碱和甜菜碱可以通过改变1-碳代谢来影响 DNA 甲基化和组蛋白甲基化。[9]
一项题为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”的研究指出,当小鼠失去了年轻时的表观遗传功能时,它们的外表和行为开始变老。细胞失去了它们的特性,组织功能和器官开始衰退。表观遗传信息的破坏导致小鼠衰老,而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。DNA变化不是衰老的唯一原因,甚至不是主要原因。相反,染色质的化学和结构变化——形成染色体的DNA和蛋白质的复合物——在不改变遗传密码本身的情况下加速衰老。[10]
史蒂夫·霍瓦斯以开发霍瓦特衰老以开发霍瓦特衰老时钟而闻名,这是一种高度准确的衰老分子生物标志物。2011 年,他共同撰写了第一篇描述基于唾液 DNA 甲基化水平的年龄估计方法的文章,2013 年他发表了一篇关于适用于所有有核细胞、组织和器官的多组织年龄估计方法的文章,这种方法被称为 “霍瓦特时钟”。此外,他还开发了加权相关网络分析方法,在基因组学应用中广泛使用。
史蒂夫·霍瓦斯目前是抗衰老初创公司 Altos Labs 剑桥科学研究所的首席研究员,也是非营利组织时钟基金会的联合创始人。
Steve Horvath教授构建了一个精准预测生物体生理年龄的“表观遗传时钟”。数据显示,该时钟的预测与实际年龄相关性极高,且在癌症等某些疾病状态下,组织的表观遗传年龄会显著“衰老”。[14]
《DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing》汇总了大量证据,表明基于DNA甲基化的“表观遗传年龄加速”(即生物年龄大于实际年龄)与个体的全因死亡率、多种年龄相关疾病(心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病)的风险显著相关。[15]
既然有的基因过度表达或低表达,导致了疾病,那进行音量调节不就可以解决问题了吗?《Nature Biotechnology》的研究报道“Design of optimized epigenetic regulators for durable gene silencing with application to PCSK9 in nonhuman primates”便是在此思路下,尝试为过度表达的基因,按下一个长期的静音或降音按钮。
[2] Radford, EJ et al. In utero undernourishment perturbs the adult sperm methylome and intergenerational metabolism. Science; 11 July 2014.
[3] Deichmann U. Epigenetics: The origins and evolution of a fashionable topic. Dev Biol. 2016 Aug 1;416(1):249-254. doi: 10.1016/j.ydbio.2016.06.005. Epub 2016 Jun 9. PMID: 27291929.
[4] https://doi.org/10.1038/nature05913
[5] Tiffon C. The Impact of Nutrition and Environmental Epigenetics on Human Health and Disease. Int J Mol Sci. 2018 Nov 1;19(11):3425. doi: 10.3390/ijms19113425. PMID: 30388784; PMCID: PMC6275017.
[6] Tiffon C. The Impact of Nutrition and Environmental Epigenetics on Human Health and Disease. Int J Mol Sci. 2018 Nov 1;19(11):3425. doi: 10.3390/ijms19113425. PMID: 30388784; PMCID: PMC6275017.
[10] Jae-Hyun Yang et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.027.
[11] https://doi.org/10.1038/s43587-024-00794-x
[12] https://doi.org/10.1016/0921-8734(91)90019-8
[13] https://doi.org/10.1016/j.lfs.2024.122842
[14] https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115
[15] https://doi.org/10.1038/s41576-018-0004-3
[16] https://doi.org/10.1016/j.lfs.2024.122842
[17] https://doi.org/10.7554/eLife.62233
[18] https://doi.org/10.1007/s00204-016-1815-7
[19] https://doi.org/10.3390/epigenomes9010003
[20] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.